“即便《我不是藥神》中那款所謂‘靶向神藥’的原型格列衛(wèi)，患者使用5年后也會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。”中國工程院院士、腫瘤病因?qū)W家程書鈞說，若干年來，人們希望以基因為線索“鉗制”腫瘤，似乎難以長效。“看到巨大的進步，以為腫瘤要攻破了，幾年后卻會發(fā)現(xiàn)這個方法有限。”

追蹤基因到底能不能接近到腫瘤發(fā)生的“真相”?用基因檢測、靶向治療的方法，究竟有沒有可能在未來“治本”?如果追蹤基因繞了遠(yuǎn)路，那么有沒有什么捷徑呢?

近日，香山會議召開第645次學(xué)術(shù)會議，議題為“后基因組時代與腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”。研討腫瘤多學(xué)科治療的新技術(shù)和可能的未來。

基因突變不一定“癌變”

“癌變”細(xì)胞會發(fā)生基因突變，但有基因突變的細(xì)胞，并不一定發(fā)生癌變。

為了弄清楚什么導(dǎo)致了“癌變”，必須先摸清腫瘤細(xì)胞的基因組有什么特點，美國重大科研項目“癌癥基因組圖集”(The Cancer Genome Atlas，TCGA)2006年啟動，預(yù)計耗資1億美元，但幾經(jīng)追資，經(jīng)費支出遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出預(yù)算。對33種共1萬例人腫瘤樣本進行基因測序分析，最終來自16個國家的科學(xué)家們相互協(xié)作發(fā)現(xiàn)了近1000萬個癌癥相關(guān)突變。

“他們最終確定發(fā)現(xiàn)了299個癌癥驅(qū)動基因。”程書鈞說，但是臨床上，人們卻發(fā)現(xiàn)了“捉摸不定”的問題，同一類型腫瘤的不同人，基因突變差異很大;甚至同一患者的同一腫瘤內(nèi)部的不同細(xì)胞之間，基因突變也有差異。

如果癌癥驅(qū)動基因是“癌變”與否的決定性因素，又怎么能存在殊途同歸呢?腫瘤基因突變學(xué)說遭遇挑戰(zhàn)。

靶向抗癌藥格列衛(wèi)正是由于對抗染色體DNA易位所造成的細(xì)胞的“異變”才奏效，但對它的抗藥性的產(chǎn)生，說明會出現(xiàn)新的變異細(xì)胞，想辦法“逃”出了格列衛(wèi)阻控的通道。

“如果從根源上全面認(rèn)識腫瘤的發(fā)生發(fā)展和演進轉(zhuǎn)歸，難以在時間和空間上鎖定治愈腫瘤的關(guān)鍵。”程書鈞說。

“目前有近百個分子靶向藥物是基于基因相關(guān)的細(xì)胞癌變機制研發(fā)出來，已廣泛應(yīng)用于腫瘤的臨床治療。”北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、北京市腫瘤防治研究所分子腫瘤學(xué)研究室呂有勇教授說，但這些研究結(jié)論是建立在有限的基因分析基礎(chǔ)上。

蛋白質(zhì)檢測更有優(yōu)勢

如果說基因是一把“鑰匙”，蛋白質(zhì)更像一把“鎖”——基因需要通過蛋白質(zhì)的作用，才能打開“門”看個究竟。然而，問題是，蛋白質(zhì)這把“鎖”，有很多把“鑰匙”能夠打開。

那么，研究可不可以從更直接的“鎖”入手?

“蛋白質(zhì)更加下游，離結(jié)果更近。”國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心教授秦鈞說，作為生命的直接執(zhí)行者，蛋白質(zhì)和基因相比在醫(yī)學(xué)上應(yīng)有更大的優(yōu)勢。

蛋白質(zhì)組學(xué)的概念1994年誕生，但是名氣和普及度不如基因組學(xué)。

“在檢測技術(shù)上，蛋白質(zhì)存在很大的難度。”秦鈞分析其中的原因，由于蛋白質(zhì)不像DNA可以擴增，其大規(guī)模檢測一直充滿挑戰(zhàn)。

高通量DNA測序儀的發(fā)明使得對單個基因組的檢測從13年變成了現(xiàn)在的不到半小時，速度的指數(shù)倍提升成就了今天基因測序技術(shù)的大規(guī)?？茖W(xué)研究、臨床使用。和基因檢測類似，更高效的色譜—質(zhì)譜儀的應(yīng)用和蛋白組樣本制備的完善，從2013年開始，讓人們獲得了檢測蛋白組的手段和工具。

“對于生物樣本的蛋白檢測，需要一下子檢測1萬多個蛋白質(zhì)。”秦鈞說，而實現(xiàn)短時間內(nèi)檢測大量的樣本，才能夠使蛋白質(zhì)組技術(shù)真正得到應(yīng)用。

高通量、大規(guī)模、準(zhǔn)確性，是檢測技術(shù)能夠落地臨床應(yīng)用的必備“三寶”。“今天，蛋白質(zhì)組學(xué)可以實現(xiàn)對各類生物樣本的高通量、大規(guī)模的準(zhǔn)確檢測，可以描繪出萬種蛋白質(zhì)的精細(xì)變化，包括表達(dá)、修飾、定位、相互作用的高維度圖譜。”秦鈞說。

有了檢測數(shù)據(jù)之后，如何集納分析，獲取有效信息呢?“我們配備了天河二號計算機，用于生物信息的大數(shù)據(jù)分析。”秦鈞說。

至此，蛋白質(zhì)檢測成為繼基因測序之后，可能揭示腫瘤細(xì)胞發(fā)生機制的另一個路徑。中國人類蛋白組計劃也于2014年啟動，花了大量的時間做應(yīng)用前的摸索工作。

“我們已經(jīng)擁有了十大惡性腫瘤蛋白組變化的地形圖，掌握了腫瘤信號通路和潛在治療靶點等第一手準(zhǔn)確信息。”秦鈞說，基因組在出生篩查、疾病風(fēng)險等“先天”決定因素的判斷方面取得了成功，蛋白質(zhì)組會在判斷“后天”因素蛋白組學(xué)驅(qū)動的精準(zhǔn)醫(yī)療成為可能。

腫瘤的“隱秘”可被刺探

“我們發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶本身有些變異的基因不再編碼‘有用’蛋白，仿佛被‘遺棄’了。”秦鈞說，用蛋白質(zhì)層面的檢測方法他們發(fā)現(xiàn)了腫瘤患者身體里此前從未觀察到的現(xiàn)象。

人們一直認(rèn)為，腫瘤原發(fā)灶是“萬惡之源”，多種治療方法均以原發(fā)灶為“靶子”，很可能并沒瞄準(zhǔn)“重點”。“有時候，癌旁組織中的‘有用’蛋白，反而異?；钴S了。”秦鈞說，真正要打擊的可能應(yīng)該是“前鋒”，它們正在患者體內(nèi)“攻城略地”。“但這些目前還僅僅是猜測，需要進行更深入的機理研究，才能有所明確。”

“我們還發(fā)現(xiàn)，可以通過蛋白分子分型，精準(zhǔn)預(yù)測病人的預(yù)后情況。”秦鈞說，畫出健康組織的像和腫瘤組織的像，通過比較找到不同類型腫瘤的區(qū)別，然后依據(jù)治療情況，找出對應(yīng)關(guān)系。

從2012年開始，秦鈞團隊聯(lián)合北京腫瘤醫(yī)院沈琳團隊開始大規(guī)模胃癌樣品分析，給彌漫型胃癌“畫像”。他們從2451例胃癌樣品中篩選出滿足研究要求的83例癌和配對的癌旁組織樣本，將彌漫型胃癌分為3個與生存、預(yù)后和化療敏感性密切相關(guān)的分子亞型。

三種“畫像”的彌漫型胃癌患者，就像三種不同的“人格”，在術(shù)后化療效果和生存時間長短上有明顯差異。“這項研究通過蛋白質(zhì)組的高精度分辨，發(fā)現(xiàn)了與預(yù)后相關(guān)的分子分型。下一步針對不同類型的彌漫型胃癌，或者其他類型的腫瘤，我們就可以嘗試做精準(zhǔn)的診斷和治療。”秦鈞說。

“蛋白質(zhì)組技術(shù)近年取得了突破性進展。”秦鈞表示，現(xiàn)在通常在6小時內(nèi)就可以定量到8000個以上的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，與細(xì)胞內(nèi)實際表達(dá)的蛋白種類相當(dāng)，而檢測精度也大幅提升，樣本數(shù)量可以低至含10000個細(xì)胞、大約幾個立方毫米的組織即可。已經(jīng)能夠達(dá)到臨床要求。

未來，在建立以醫(yī)院、蛋白質(zhì)檢測機構(gòu)、大數(shù)據(jù)分析機構(gòu)為組成部分的聯(lián)合體的基礎(chǔ)上，可以實現(xiàn)基礎(chǔ)研究，臨床前研究和臨床轉(zhuǎn)化的無縫連接。

用蛋白質(zhì)作為“刺探”腫瘤“大本營”的工具會不會事半功倍，還有待時間的檢驗。目前，“中國人類蛋白質(zhì)組計劃”選擇了肝癌、胃癌、肺腺癌等十余種腫瘤作為研究對象，檢測數(shù)據(jù)采集已基本完成，陸續(xù)進入數(shù)據(jù)分析和成果產(chǎn)出階段。肝癌、胃癌已經(jīng)取得階段性成果，未來，蛋白質(zhì)組可以像基因組一樣用于臨床治療的判斷依據(jù)，或許為個體化治療、精確性治療、靶向治療等新的治療手段，提供更有效的治療策略和治療思路。