近期，我國(guó)自主研發(fā)的一款抗癌藥在朋友圈、微博刷屏了。

長(zhǎng)久以來，在我國(guó)上市的抗癌原研藥主要依賴進(jìn)口。如今，這種“只進(jìn)不出”的局面被打破了。

近日，百濟(jì)神州公司宣布，BTK抑制劑澤布替尼(zanubrutinib)通過美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受過至少一項(xiàng)療法的套細(xì)胞淋巴瘤成年患者。至此，“該藥成為第一款完全由中國(guó)本土企業(yè)自主研發(fā)、FDA獲準(zhǔn)上市的抗癌新藥，實(shí)現(xiàn)了中國(guó)原研新藥出海‘零的突破’。”百濟(jì)神州中國(guó)區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱博士說。

受治患者腫瘤消失或縮小

淋巴瘤是一組起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤的統(tǒng)稱，是全球范圍內(nèi)發(fā)病率增速最快的惡性腫瘤之一，在目前已知的淋巴瘤70多個(gè)亞型中，套細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率約占常見的非霍奇淋巴瘤的2%—10%, 男性高發(fā)于女性, 中位發(fā)病年齡約60歲。該病侵襲性較強(qiáng)，中位生存期僅為3—4年，通常診斷時(shí)，套細(xì)胞淋巴瘤已擴(kuò)散到淋巴結(jié)、骨髓和其他器官。

“套細(xì)胞淋巴瘤通常對(duì)初始治療反應(yīng)良好，但最終會(huì)恢復(fù)或停止反應(yīng)，癌細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)。這是一種危及生命的疾病。”FDA藥物評(píng)估和研究中心腫瘤病學(xué)辦公室代理主任理查德·帕茲德表示。

澤布替尼是由百濟(jì)神州公司的科研團(tuán)隊(duì)完全自主研發(fā)的布魯頓氏酪氨酸激酶(BTK)小分子抑制劑。BTK是B細(xì)胞受體信號(hào)通路的關(guān)鍵組成部分，在許多白血病和淋巴瘤患者體內(nèi)的癌細(xì)胞中，該信號(hào)通路經(jīng)常處于異常激活的狀態(tài)，因此抑制BTK活性、切斷這一信號(hào)通路成了許多抗癌新藥研發(fā)的重點(diǎn)。

據(jù)百濟(jì)神州高級(jí)副總裁，百濟(jì)神州全球研究/臨床運(yùn)營(yíng)/生物統(tǒng)計(jì)暨亞太臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人汪來博士介紹，相比于第一代BTK抑制劑，澤布替尼的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示出其有良好的靶點(diǎn)選擇性和完全持久的BTK抑制作用。

“澤布替尼獲批得益于兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的有效性數(shù)據(jù)。”汪來表示，其中一項(xiàng)為北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科主任、大內(nèi)科主任朱軍主持的，治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者多中心2期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，在針對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中，84%以上接受澤布替尼治療的患者達(dá)到了總體緩解，即84%的病人腫瘤消失或縮小，平均緩解時(shí)間(從初始治療到疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)之間的時(shí)間)為19.5個(gè)月。另外一項(xiàng)是在澳大利亞進(jìn)行的1期臨床試驗(yàn)，證明該藥不僅對(duì)中國(guó)患者人群有效，在其他患者人群中也同樣有效。

FDA官網(wǎng)顯示，澤布替尼常見的副作用是抵抗感染的白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白減少、呼吸道感染、皮疹、瘀傷、腹瀉和咳嗽。因此，在治療期間，服用該藥應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的出血、感染的體征，以及血細(xì)胞減少和心律不齊的癥狀。FDA建議患者在服用澤布替尼期間使用防曬霜，因?yàn)榇嬖诎l(fā)生包括皮膚癌在內(nèi)的其他惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn);建議育齡女性在服藥期間避孕，孕婦或哺乳期的婦女不應(yīng)服用該藥，因?yàn)榭赡軙?huì)對(duì)發(fā)育中的胎兒或新生嬰兒造成傷害。

新藥是這樣“煉成”的

汪來介紹，澤布替尼誕生于北京昌平的百濟(jì)神州研發(fā)中心，2012年7月，研究團(tuán)隊(duì)正式對(duì)BTK開發(fā)項(xiàng)目立項(xiàng)，經(jīng)過一系列篩選與測(cè)試，最終在500多個(gè)化合物中，選定了最終候選分子，為其編號(hào)BGB-3111，意為百濟(jì)神州成立后做出的第3111個(gè)化合物。

汪來表示，第一代BTK抑制劑伊布替尼有多個(gè)靶點(diǎn)，即對(duì)于多種酶均有抑制效果。“但我們發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物試驗(yàn)中，療效取決于BTK，與其他的激酶抑制劑沒有任何關(guān)系。”

“最初立項(xiàng)時(shí)，我們的目標(biāo)很明確，一定要做一個(gè)選擇性高、對(duì)靶點(diǎn)抑制非常專一的化合物。我們通過優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，希望將BTK靶點(diǎn)的特異性結(jié)合率達(dá)到最大化，并最大程度減少脫靶現(xiàn)象，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。同時(shí)，通過工藝上的一系列改進(jìn)，力求實(shí)現(xiàn)藥物在體內(nèi)更好吸收。”百濟(jì)神州高級(jí)副總裁、百濟(jì)神州化學(xué)研發(fā)負(fù)責(zé)人、澤布替尼主要發(fā)明人之一王志偉博士表示。

2014年，澤布替尼在澳大利亞正式進(jìn)入臨床階段，同年8月，完成了全球第一例患者給藥。2019年1月，澤布替尼獲FDA授予的“突破性療法認(rèn)定”，成為首個(gè)獲得該認(rèn)定的中國(guó)本土研發(fā)抗癌新藥。8月，F(xiàn)DA正式受理了澤布替尼的新藥上市申請(qǐng)，并授予其優(yōu)先審評(píng)資格。

吳曉濱表示，針對(duì)這種新藥的美國(guó)商業(yè)團(tuán)隊(duì)目前已經(jīng)建立、培訓(xùn)完畢，美國(guó)患者很有可能在年內(nèi)就能用上這款藥物。

據(jù)FDA官網(wǎng)，“突破性療法認(rèn)定”旨在加速開發(fā)及審查治療嚴(yán)重或威脅生命疾病的新藥，相關(guān)企業(yè)一方面可以享受快速通道待遇，另一方面FDA也會(huì)加強(qiáng)對(duì)其指導(dǎo)。此外，澤布替尼還獲得了“孤兒藥”稱號(hào)，F(xiàn)DA設(shè)立這一稱號(hào)是為鼓勵(lì)罕見病藥物的開發(fā)。

科技日?qǐng)?bào)記者了解到，為了加快新藥的審批和上市，F(xiàn)DA建立了四大加速機(jī)制，除了突破性療法外，還包括快速通道、優(yōu)先審評(píng)和加速審批?？焖偻ǖ朗菫榱舜龠M(jìn)治療重大疾病的新藥研發(fā)，如通過加強(qiáng)FDA評(píng)審人員與新藥開發(fā)者的溝通，F(xiàn)DA評(píng)審人員在新藥申報(bào)正式提交之前即可評(píng)審部分資料，以提高審批速度。優(yōu)先審評(píng)可以將新藥審批時(shí)間由標(biāo)準(zhǔn)周期的10個(gè)月縮減到6個(gè)月。加速審批則使用臨床試驗(yàn)中間指標(biāo)替代臨床終點(diǎn)指標(biāo)，縮短審批所需的臨床試驗(yàn)時(shí)間。

本月將進(jìn)行國(guó)內(nèi)生產(chǎn)審核

澤布替尼不僅在美國(guó)申請(qǐng)上市，也在中國(guó)提交了申請(qǐng)。在百濟(jì)神州近期舉辦的兩場(chǎng)發(fā)布會(huì)中，不論是藥物研發(fā)者還是企業(yè)管理者，都極力為我國(guó)的藥政改革點(diǎn)贊。

“2016年之前，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心評(píng)審一個(gè)藥物所需的時(shí)間平均900多天。到2018年，平均時(shí)間為300多天，縮短了將近3倍。”哈爾濱血液病腫瘤研究所所長(zhǎng)，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)監(jiān)事長(zhǎng)馬軍教授說。

效率的提升歸結(jié)于我國(guó)大刀闊斧的藥政改革。近年來，我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)加快轉(zhuǎn)型升級(jí)，尤其在藥改、醫(yī)改的利好政策驅(qū)動(dòng)下，制藥業(yè)興起了創(chuàng)新浪潮。“我國(guó)2015年以來持續(xù)深入的藥品審評(píng)審批制度改革及醫(yī)保支付制度改革,為本土新藥出海取得歷史性突破營(yíng)造了有利的宏觀環(huán)境。”吳曉濱表示，我國(guó)加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì) (ICH)實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)互認(rèn)的意義也十分重大。2017年, 我國(guó)藥監(jiān)部門加入ICH，成為全球第8個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員，正逐步參與并引導(dǎo)藥品注冊(cè)國(guó)際規(guī)則的制定，推動(dòng)安全有效的創(chuàng)新藥品早日滿足國(guó)內(nèi)外患者臨床用藥需求。

“沒有我國(guó)藥政改革，就沒有澤布替尼的今天。”吳曉濱說。

據(jù)悉，百濟(jì)神州已于2018年8月和10月，向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局遞交了澤布替尼針對(duì)治療復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤與復(fù)發(fā)難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的新藥上市申請(qǐng)，并均被納入優(yōu)先審評(píng)通道，有望早日惠及我國(guó)本土患者。

百濟(jì)神州高級(jí)副總裁、百濟(jì)神州全球藥政事務(wù)負(fù)責(zé)人閆小軍透露，澤布替尼在本月將進(jìn)行國(guó)內(nèi)評(píng)審部門的生產(chǎn)審核，“不出意外的話，年內(nèi)將通過國(guó)內(nèi)審批。在國(guó)內(nèi)獲批后，澤布替尼將在百濟(jì)神州位于蘇州桑田島工業(yè)園區(qū)的小分子藥物生產(chǎn)基地進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)”。(實(shí)習(xí)記者 于紫月)