精神疾病形成機制又露出“冰山一角”

你的焦慮可能由免疫細胞“臨陣倒戈”造成

縱然物質(zhì)生活水平快速提高，現(xiàn)代人內(nèi)在平和與快樂的情緒并未隨之增長，反倒面臨著諸多壓力，而長期的心理壓力，會增加抑郁、焦慮的患病風險。此前，科學界認為抑郁癥、焦慮癥等心理疾病的“元兇”在中樞神經(jīng)系統(tǒng)本身，卻較少關注生物體的其他組織器官在此過程中扮演的角色。

近日，浙江大學生命科學研究院靳津?qū)嶒炇已芯堪l(fā)現(xiàn)，CD4+T細胞嘌呤合成代謝功能紊亂在慢性應激誘導的心理疾病中發(fā)揮重要作用，相關研究成果刊登在《細胞》雜志上。這對加深神經(jīng)發(fā)育、精神疾病與免疫生理功能之間聯(lián)系的認識具有重要意義，有助于了解抑郁癥和焦慮癥的發(fā)病機制并指導新藥研發(fā)。

焦慮行為竟與免疫系統(tǒng)扯上關系

“CD4+T細胞主要存在于血液及各外周免疫器官中，其主要功能是免疫監(jiān)控和宿主防御，在B細胞抗體的生成和CD8+T細胞的活化中發(fā)揮著重要輔助功能。”靳津解釋道，細胞中的線粒體為生命活動提供了能量，對于細胞的正常發(fā)育與維持至關重要。

早在2017年，靳津?qū)嶒炇揖烷_始尋找線粒體形態(tài)與免疫應答之間的關系，并在此期間，向一支專注動物聽覺作用機制研究的實驗團隊分享了T細胞特異性線粒體分裂的實驗小鼠。令人意外的是，這批原本計劃作為正常聽力對照組的小鼠，聽覺能力卻嚴重下降。

“聽覺能力與中樞神經(jīng)有關，我們猜測到或許這類小鼠同時有著精神系統(tǒng)方面的疾病。”靳津說。根據(jù)他的猜測，實驗組利用各種動物行為學實驗對小鼠進行了關于學習記憶、焦慮抑郁、社交能力等方面的檢測。實驗結果表明，小鼠體內(nèi)的CD4+T細胞在線粒體碎裂的狀態(tài)下，會導致小鼠表現(xiàn)出嚴重的焦慮行為。

同時，研究人員還嘗試給實驗小鼠施加各種外源性壓力刺激，檢測了小鼠在慢性應激壓力后的行為改變。他們驚奇地發(fā)現(xiàn)，T細胞在這些壓力導致的焦慮行為中扮演了不可或缺的重要角色。靳津表示，這項研究表明了焦慮這類神經(jīng)系統(tǒng)疾病與免疫系統(tǒng)的緊密聯(lián)系。

免疫細胞能穿越血腦屏障“管轄”杏仁核嗎?

通常情況下，CD4+T細胞應是生物體健康的守衛(wèi)者，而這次實驗組發(fā)現(xiàn)的，卻是T細胞的“臨陣倒戈”，引發(fā)了生命體的焦慮狀態(tài)。“中樞神經(jīng)系統(tǒng)是免疫豁免器官，非常重要。為了免遭外界影響，動物體進化出了血腦屏障，將外周免疫細胞擋在神經(jīng)中樞外部，防止這些外周免疫細胞干擾神經(jīng)元的正常工作。”靳津介紹道。

那CD4+T細胞是如何穿越血腦屏障并“長臂管轄”神經(jīng)中樞的呢?原來，在正常情況下，線粒體會促進葡萄糖通過糖酵解模式實現(xiàn)能量釋放，使葡萄糖水解后變成丙酮酸，進入三羧酸循環(huán)為細胞正常運行提供能量?？蒲腥藛T發(fā)現(xiàn)，在線粒體碎裂的CD4+T細胞內(nèi)，葡萄糖并未通過正常的糖酵解途徑代謝，而是通過戊糖五磷酸途徑合成了大量嘌呤類物質(zhì)(黃嘌呤)釋放到細胞外。

據(jù)了解，不同于T細胞本身，這些黃嘌呤可以輕松地通過血腦屏障，到達大腦的情緒處理中心——杏仁核。黃嘌呤通過細胞表面的嘌呤受體作用于杏仁核中的少突膠質(zhì)細胞，引起少突膠質(zhì)細胞的異?；罨c增殖，最終造成恐懼中心局部神經(jīng)元的過度活躍，引發(fā)小鼠嚴重的焦慮行為。

焦慮癥狀背后機制困擾著醫(yī)生

靳津分析說，未來臨床上可以設計一些血液檢測的量化指標用于評判焦慮癥的嚴重程度，也能給治療效果提供一個客觀的評價，與目前臨床上通過問卷填表的錄入方式相結合，使病情判斷更加準確。

與此同時，這項研究的另一個重要作用還在于焦慮癥藥物的開發(fā)。目前焦慮癥的大多數(shù)治療藥物直接靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)，常伴隨嚴重副作用，對多區(qū)域的神經(jīng)元都有影響。如果能進一步找到特異的T細胞，通過外周的靶點實現(xiàn)對焦慮或者抑郁癥的干預，就能為臨床醫(yī)學藥物研發(fā)推開一扇新的大門。

目前有數(shù)據(jù)顯示，在患有腸易激綜合征的病人中，有高達30%左右的患者同時伴有嚴重焦慮癥狀，但其背后的機制不明，一直困擾著臨床醫(yī)生。靳津團隊研究發(fā)現(xiàn)，在這類病人外周血內(nèi)同樣檢測到黃嘌呤水平的上升，因此該研究可能為臨床多種疾病狀態(tài)下伴隨性精神疾病的治療提供潛在的干預靶點。

靳津表示，希望未來能給焦慮癥等精神類疾病畫一張更大的地圖，更加清晰地描繪多系統(tǒng)如腸道菌群、代謝改變、免疫反應和中樞神經(jīng)間的相互關系，為最終攻克嚴重焦慮癥提供精準方案。(記者 江 耘 實習生 黃齡億 通 訊 員 吳雅蘭 柯溢能)