精神疾病形成機(jī)制又露出“冰山一角”

你的焦慮可能由免疫細(xì)胞“臨陣倒戈”造成

縱然物質(zhì)生活水平快速提高，現(xiàn)代人內(nèi)在平和與快樂的情緒并未隨之增長，反倒面臨著諸多壓力，而長期的心理壓力，會增加抑郁、焦慮的患病風(fēng)險。此前，科學(xué)界認(rèn)為抑郁癥、焦慮癥等心理疾病的“元兇”在中樞神經(jīng)系統(tǒng)本身，卻較少關(guān)注生物體的其他組織器官在此過程中扮演的角色。

近日，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院靳津?qū)嶒炇已芯堪l(fā)現(xiàn)，CD4+T細(xì)胞嘌呤合成代謝功能紊亂在慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的心理疾病中發(fā)揮重要作用，相關(guān)研究成果刊登在《細(xì)胞》雜志上。這對加深神經(jīng)發(fā)育、精神疾病與免疫生理功能之間聯(lián)系的認(rèn)識具有重要意義，有助于了解抑郁癥和焦慮癥的發(fā)病機(jī)制并指導(dǎo)新藥研發(fā)。

焦慮行為竟與免疫系統(tǒng)扯上關(guān)系

“CD4+T細(xì)胞主要存在于血液及各外周免疫器官中，其主要功能是免疫監(jiān)控和宿主防御，在B細(xì)胞抗體的生成和CD8+T細(xì)胞的活化中發(fā)揮著重要輔助功能。”靳津解釋道，細(xì)胞中的線粒體為生命活動提供了能量，對于細(xì)胞的正常發(fā)育與維持至關(guān)重要。

早在2017年，靳津?qū)嶒炇揖烷_始尋找線粒體形態(tài)與免疫應(yīng)答之間的關(guān)系，并在此期間，向一支專注動物聽覺作用機(jī)制研究的實驗團(tuán)隊分享了T細(xì)胞特異性線粒體分裂的實驗小鼠。令人意外的是，這批原本計劃作為正常聽力對照組的小鼠，聽覺能力卻嚴(yán)重下降。

“聽覺能力與中樞神經(jīng)有關(guān)，我們猜測到或許這類小鼠同時有著精神系統(tǒng)方面的疾病。”靳津說。根據(jù)他的猜測，實驗組利用各種動物行為學(xué)實驗對小鼠進(jìn)行了關(guān)于學(xué)習(xí)記憶、焦慮抑郁、社交能力等方面的檢測。實驗結(jié)果表明，小鼠體內(nèi)的CD4+T細(xì)胞在線粒體碎裂的狀態(tài)下，會導(dǎo)致小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的焦慮行為。

同時，研究人員還嘗試給實驗小鼠施加各種外源性壓力刺激，檢測了小鼠在慢性應(yīng)激壓力后的行為改變。他們驚奇地發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞在這些壓力導(dǎo)致的焦慮行為中扮演了不可或缺的重要角色。靳津表示，這項研究表明了焦慮這類神經(jīng)系統(tǒng)疾病與免疫系統(tǒng)的緊密聯(lián)系。

免疫細(xì)胞能穿越血腦屏障“管轄”杏仁核嗎?

通常情況下，CD4+T細(xì)胞應(yīng)是生物體健康的守衛(wèi)者，而這次實驗組發(fā)現(xiàn)的，卻是T細(xì)胞的“臨陣倒戈”，引發(fā)了生命體的焦慮狀態(tài)。“中樞神經(jīng)系統(tǒng)是免疫豁免器官，非常重要。為了免遭外界影響，動物體進(jìn)化出了血腦屏障，將外周免疫細(xì)胞擋在神經(jīng)中樞外部，防止這些外周免疫細(xì)胞干擾神經(jīng)元的正常工作。”靳津介紹道。

那CD4+T細(xì)胞是如何穿越血腦屏障并“長臂管轄”神經(jīng)中樞的呢?原來，在正常情況下，線粒體會促進(jìn)葡萄糖通過糖酵解模式實現(xiàn)能量釋放，使葡萄糖水解后變成丙酮酸，進(jìn)入三羧酸循環(huán)為細(xì)胞正常運行提供能量?？蒲腥藛T發(fā)現(xiàn)，在線粒體碎裂的CD4+T細(xì)胞內(nèi)，葡萄糖并未通過正常的糖酵解途徑代謝，而是通過戊糖五磷酸途徑合成了大量嘌呤類物質(zhì)(黃嘌呤)釋放到細(xì)胞外。

據(jù)了解，不同于T細(xì)胞本身，這些黃嘌呤可以輕松地通過血腦屏障，到達(dá)大腦的情緒處理中心——杏仁核。黃嘌呤通過細(xì)胞表面的嘌呤受體作用于杏仁核中的少突膠質(zhì)細(xì)胞，引起少突膠質(zhì)細(xì)胞的異?；罨c增殖，最終造成恐懼中心局部神經(jīng)元的過度活躍，引發(fā)小鼠嚴(yán)重的焦慮行為。

焦慮癥狀背后機(jī)制困擾著醫(yī)生

靳津分析說，未來臨床上可以設(shè)計一些血液檢測的量化指標(biāo)用于評判焦慮癥的嚴(yán)重程度，也能給治療效果提供一個客觀的評價，與目前臨床上通過問卷填表的錄入方式相結(jié)合，使病情判斷更加準(zhǔn)確。

與此同時，這項研究的另一個重要作用還在于焦慮癥藥物的開發(fā)。目前焦慮癥的大多數(shù)治療藥物直接靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)，常伴隨嚴(yán)重副作用，對多區(qū)域的神經(jīng)元都有影響。如果能進(jìn)一步找到特異的T細(xì)胞，通過外周的靶點實現(xiàn)對焦慮或者抑郁癥的干預(yù)，就能為臨床醫(yī)學(xué)藥物研發(fā)推開一扇新的大門。

目前有數(shù)據(jù)顯示，在患有腸易激綜合征的病人中，有高達(dá)30%左右的患者同時伴有嚴(yán)重焦慮癥狀，但其背后的機(jī)制不明，一直困擾著臨床醫(yī)生。靳津團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)，在這類病人外周血內(nèi)同樣檢測到黃嘌呤水平的上升，因此該研究可能為臨床多種疾病狀態(tài)下伴隨性精神疾病的治療提供潛在的干預(yù)靶點。

靳津表示，希望未來能給焦慮癥等精神類疾病畫一張更大的地圖，更加清晰地描繪多系統(tǒng)如腸道菌群、代謝改變、免疫反應(yīng)和中樞神經(jīng)間的相互關(guān)系，為最終攻克嚴(yán)重焦慮癥提供精準(zhǔn)方案。(記者 江 耘 實習(xí)生 黃齡億 通 訊 員 吳雅蘭 柯溢能)