千百年來，人們不斷探尋長生不老、永葆青春的奧秘。近日，我國科學(xué)家的一項研究，揭示了生物體“老而不衰”的秘密。這項工作于27日凌晨在線發(fā)表在《自然》雜志上。

這一最新研究綜合運用線蟲和小鼠這兩種模式動物以及人類大腦基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫，通過全基因組篩選發(fā)現(xiàn)新的抗衰老靶標(biāo)基因，闡明了認(rèn)知衰老的調(diào)控機(jī)制，為實現(xiàn)健康衰老提供了新的線索。

該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心(神經(jīng)科學(xué)研究所)、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點實驗室蔡時青研究組與中國科學(xué)院上海巴斯德研究所江陸斌研究組合作完成。

“長生”不等于“不老”

盡管幾千年來人們一直在追求長生不老，但是現(xiàn)代意義上的有關(guān)衰老的科學(xué)研究起始時間并不太長。其關(guān)鍵起始點是二十世紀(jì)三十年代末期，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)限制飲食可以延長小鼠和大鼠的壽命，說明衰老是一個可塑的過程。二十世紀(jì)九十年代，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，衰老研究進(jìn)入基因時代，基因和衰老現(xiàn)象之間建立起了因果關(guān)系。迄今為止，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了上百個長壽基因，人們對于壽命的調(diào)控機(jī)制有了一定的認(rèn)識。

最近的一些研究結(jié)果表明，“延長壽命”和“延緩衰老”可由不同機(jī)制調(diào)控。相比在風(fēng)燭殘年中維持體弱多病的生命，人們更希望老年時期的生活質(zhì)量得到改善，實現(xiàn)老而不衰。因此，尋找有效途徑來延緩衰老過程中的行為能力和認(rèn)知功能退化,已成為抗衰老研究領(lǐng)域的重點和難點。

論文主要完成人蔡時青研究員告訴記者，從第一次發(fā)現(xiàn)壽命是由基因決定的，到如今已過去20多年，研究人員已經(jīng)找到許多能夠影響壽命的基因和遺傳通路，但是最近幾年人們開始發(fā)現(xiàn)壽命的延長并不意味著衰老時行為能力、健康狀況的改善，對于衰老過程中行為退化的機(jī)制到底是什么，人們研究的還很少。

“因此，在衰老過程中行為退化的機(jī)制到底是什么，如何改善衰老后的行為能力和健康狀態(tài)并最終減少老年性疾病的發(fā)病，都是我們想要研究的問題。”蔡時青說。

首次發(fā)現(xiàn)兩個關(guān)鍵基因

蔡時青實驗室早期的工作已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，線蟲中催化多巴胺合成的一個酶—多巴脫羧酶在衰老過程中表達(dá)量下降，導(dǎo)致多巴胺水平降低及相關(guān)的一些行為功能的退化。

以此為線索，研究人員用熒光蛋白標(biāo)記多巴脫羧酶，來篩選相關(guān)基因，最后找到59個候選基因。其中有10個已經(jīng)被報道與退行性疾病或者細(xì)胞老化有關(guān)，而其余49個則是首次發(fā)現(xiàn)可影響衰老過程。

然后，通過構(gòu)建這些候選基因的相互作用網(wǎng)絡(luò)，他們發(fā)現(xiàn)有兩個基因baz-2和set-6位于網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點，且主要表達(dá)在神經(jīng)系統(tǒng)中。

隨后，研究人員用模式生物線蟲做了實驗。對線蟲的行為研究發(fā)現(xiàn)，缺失baz-2和set-6基因的突變線蟲的進(jìn)食能力等各項行為能力，隨衰老退化的速度相比野生型線蟲要慢得多，同時它們還延長了壽命。

這些基因是如何工作的？

那么這兩個抗衰老靶基因是怎么調(diào)節(jié)衰老的呢?研究人員采用多種高通量測序方法綜合分析，發(fā)現(xiàn)BAZ-2和SET-6通過調(diào)控線粒體功能相關(guān)基因的表觀遺傳修飾來調(diào)節(jié)它們的表達(dá)。

進(jìn)一步，研究人員發(fā)現(xiàn)BAZ-2的人類同源蛋白BAZ2B表達(dá)量隨衰老增加。

為驗證降低BAZ2B功能是否也能抗衰老，研究人員構(gòu)建了Baz2b基因敲除的小鼠。他們發(fā)現(xiàn)，野生小鼠會出現(xiàn)“中年發(fā)福”的現(xiàn)象，而Baz2b敲除的小鼠則能夠在衰老過程中保持更加“苗條”的身材。更重要的是，行為檢測的結(jié)果表明年老的Baz2b敲除小鼠比野生型小鼠保持了更好的認(rèn)知能力。這說明BAZ2B在哺乳動物中也同樣調(diào)控衰老進(jìn)程，是新的抗衰老的靶標(biāo)基因。

通過同樣的方法，他們也驗證了另一組基因set-6和它的人類同源基因EHMT1具有類似的作用機(jī)制。降低EHMT1基因的功能可以提高線粒體功能。

或助老年癡呆癥藥物研發(fā)

“這是一個全新的發(fā)現(xiàn)”，《自然》雜志審稿人這樣評價。這些基因的發(fā)現(xiàn)，為進(jìn)一步全面研究衰老過程中行為退化的機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

蔡時青解釋道，“我們的研究是第一次以衰老過程中的行為退化為切入點進(jìn)行全基因組遺傳篩選，找到了許多可能調(diào)節(jié)衰老過程中行為退化的基因。也是第一次比較全面地從基因?qū)用鎭砝斫馑ダ线^程行為退化的機(jī)制。”。

“我們發(fā)現(xiàn)的兩個能夠加速衰老過程中行為退化的表觀遺傳調(diào)控因子，很有可能成為抗衰老的藥物靶點。”蔡時青說，尤其是其中一個基因BAZ2B，不僅可以加速衰老過程中的認(rèn)知行為退化，還與阿爾茲海默病(即老年癡呆癥)進(jìn)程成正相關(guān)，這提示著，這些可以作為抗衰老藥物靶點的基因。

研究人員表示，由于研究篩選到的表觀遺傳調(diào)控因子的表達(dá)水平與阿爾茲海默病進(jìn)程成正相關(guān)，因此下一步?jīng)Q定在阿爾茲海默病模型小鼠中研究發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳調(diào)控因子是否能夠影響疾病中的智力衰退行為，并探尋其機(jī)制。同時，他們也將嘗試以發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳調(diào)控因子為靶點，去篩選能夠調(diào)節(jié)衰老或者疾病過程中行為退化的小分子藥物。