千百年來，人們不斷探尋長生不老、永葆青春的奧秘。近日，我國科學(xué)家的一項(xiàng)研究，揭示了生物體“老而不衰”的秘密。這項(xiàng)工作于27日凌晨在線發(fā)表在《自然》雜志上。

這一最新研究綜合運(yùn)用線蟲和小鼠這兩種模式動(dòng)物以及人類大腦基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫，通過全基因組篩選發(fā)現(xiàn)新的抗衰老靶標(biāo)基因，闡明了認(rèn)知衰老的調(diào)控機(jī)制，為實(shí)現(xiàn)健康衰老提供了新的線索。

該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心(神經(jīng)科學(xué)研究所)、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室蔡時(shí)青研究組與中國科學(xué)院上海巴斯德研究所江陸斌研究組合作完成。

“長生”不等于“不老”

盡管幾千年來人們一直在追求長生不老，但是現(xiàn)代意義上的有關(guān)衰老的科學(xué)研究起始時(shí)間并不太長。其關(guān)鍵起始點(diǎn)是二十世紀(jì)三十年代末期，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)限制飲食可以延長小鼠和大鼠的壽命，說明衰老是一個(gè)可塑的過程。二十世紀(jì)九十年代，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，衰老研究進(jìn)入基因時(shí)代，基因和衰老現(xiàn)象之間建立起了因果關(guān)系。迄今為止，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了上百個(gè)長壽基因，人們對(duì)于壽命的調(diào)控機(jī)制有了一定的認(rèn)識(shí)。

最近的一些研究結(jié)果表明，“延長壽命”和“延緩衰老”可由不同機(jī)制調(diào)控。相比在風(fēng)燭殘年中維持體弱多病的生命，人們更希望老年時(shí)期的生活質(zhì)量得到改善，實(shí)現(xiàn)老而不衰。因此，尋找有效途徑來延緩衰老過程中的行為能力和認(rèn)知功能退化,已成為抗衰老研究領(lǐng)域的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

論文主要完成人蔡時(shí)青研究員告訴記者，從第一次發(fā)現(xiàn)壽命是由基因決定的，到如今已過去20多年，研究人員已經(jīng)找到許多能夠影響壽命的基因和遺傳通路，但是最近幾年人們開始發(fā)現(xiàn)壽命的延長并不意味著衰老時(shí)行為能力、健康狀況的改善，對(duì)于衰老過程中行為退化的機(jī)制到底是什么，人們研究的還很少。

“因此，在衰老過程中行為退化的機(jī)制到底是什么，如何改善衰老后的行為能力和健康狀態(tài)并最終減少老年性疾病的發(fā)病，都是我們想要研究的問題。”蔡時(shí)青說。

首次發(fā)現(xiàn)兩個(gè)關(guān)鍵基因

蔡時(shí)青實(shí)驗(yàn)室早期的工作已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，線蟲中催化多巴胺合成的一個(gè)酶—多巴脫羧酶在衰老過程中表達(dá)量下降，導(dǎo)致多巴胺水平降低及相關(guān)的一些行為功能的退化。

以此為線索，研究人員用熒光蛋白標(biāo)記多巴脫羧酶，來篩選相關(guān)基因，最后找到59個(gè)候選基因。其中有10個(gè)已經(jīng)被報(bào)道與退行性疾病或者細(xì)胞老化有關(guān)，而其余49個(gè)則是首次發(fā)現(xiàn)可影響衰老過程。

然后，通過構(gòu)建這些候選基因的相互作用網(wǎng)絡(luò)，他們發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)基因baz-2和set-6位于網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，且主要表達(dá)在神經(jīng)系統(tǒng)中。

隨后，研究人員用模式生物線蟲做了實(shí)驗(yàn)。對(duì)線蟲的行為研究發(fā)現(xiàn)，缺失baz-2和set-6基因的突變線蟲的進(jìn)食能力等各項(xiàng)行為能力，隨衰老退化的速度相比野生型線蟲要慢得多，同時(shí)它們還延長了壽命。

這些基因是如何工作的？

那么這兩個(gè)抗衰老靶基因是怎么調(diào)節(jié)衰老的呢?研究人員采用多種高通量測(cè)序方法綜合分析，發(fā)現(xiàn)BAZ-2和SET-6通過調(diào)控線粒體功能相關(guān)基因的表觀遺傳修飾來調(diào)節(jié)它們的表達(dá)。

進(jìn)一步，研究人員發(fā)現(xiàn)BAZ-2的人類同源蛋白BAZ2B表達(dá)量隨衰老增加。

為驗(yàn)證降低BAZ2B功能是否也能抗衰老，研究人員構(gòu)建了Baz2b基因敲除的小鼠。他們發(fā)現(xiàn)，野生小鼠會(huì)出現(xiàn)“中年發(fā)福”的現(xiàn)象，而Baz2b敲除的小鼠則能夠在衰老過程中保持更加“苗條”的身材。更重要的是，行為檢測(cè)的結(jié)果表明年老的Baz2b敲除小鼠比野生型小鼠保持了更好的認(rèn)知能力。這說明BAZ2B在哺乳動(dòng)物中也同樣調(diào)控衰老進(jìn)程，是新的抗衰老的靶標(biāo)基因。

通過同樣的方法，他們也驗(yàn)證了另一組基因set-6和它的人類同源基因EHMT1具有類似的作用機(jī)制。降低EHMT1基因的功能可以提高線粒體功能。

或助老年癡呆癥藥物研發(fā)

“這是一個(gè)全新的發(fā)現(xiàn)”，《自然》雜志審稿人這樣評(píng)價(jià)。這些基因的發(fā)現(xiàn)，為進(jìn)一步全面研究衰老過程中行為退化的機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

蔡時(shí)青解釋道，“我們的研究是第一次以衰老過程中的行為退化為切入點(diǎn)進(jìn)行全基因組遺傳篩選，找到了許多可能調(diào)節(jié)衰老過程中行為退化的基因。也是第一次比較全面地從基因?qū)用鎭砝斫馑ダ线^程行為退化的機(jī)制。”。

“我們發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)能夠加速衰老過程中行為退化的表觀遺傳調(diào)控因子，很有可能成為抗衰老的藥物靶點(diǎn)。”蔡時(shí)青說，尤其是其中一個(gè)基因BAZ2B，不僅可以加速衰老過程中的認(rèn)知行為退化，還與阿爾茲海默病(即老年癡呆癥)進(jìn)程成正相關(guān)，這提示著，這些可以作為抗衰老藥物靶點(diǎn)的基因。

研究人員表示，由于研究篩選到的表觀遺傳調(diào)控因子的表達(dá)水平與阿爾茲海默病進(jìn)程成正相關(guān)，因此下一步?jīng)Q定在阿爾茲海默病模型小鼠中研究發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳調(diào)控因子是否能夠影響疾病中的智力衰退行為，并探尋其機(jī)制。同時(shí)，他們也將嘗試以發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳調(diào)控因子為靶點(diǎn)，去篩選能夠調(diào)節(jié)衰老或者疾病過程中行為退化的小分子藥物。